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勞拉替尼突變介紹及用藥指導,網上有哪些靠譜渠道?購買價格咨詢fxbxyp

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勞拉替尼購買咨詢:17161079191    微信:fxbxyp   廖女士

近日,腫瘤領域醫學期刊《Clinical Lung Cancer》發表了一篇非常有價值的病例報告。根據報告內容,1例71歲的晚期非小細胞肺癌患者,在治療期間連續進行了7次液體活檢,并接連使用了一代、二代、三代ALK抑制劑,目前生存時間已經超過4年!
NSCLC的液體活檢有何依據?
我們知道,基因檢測對于癌癥靶向藥物的精準使用非常重要。目前,臨床上通過手術或穿刺的方法獲取患者的腫瘤組織樣本進行基因檢測。
然而,會有一些患者因身體情況太差無法手術或穿刺,又或者腫瘤位置導致取樣困難,比如肺癌的骨轉移。這個時候就要考慮到液體活檢。
液體活檢通過體外無創抽血的方式獲取腫瘤脫落在血液中循環的ctDNA,以此來判斷腫瘤的基因突變情況。相比傳統腫瘤組織活檢,液體活檢具有許多優勢,包括無創,可以多次取樣,可同時檢測多個腫瘤等等。
其實,根據去年10月發表在國際腫瘤學頂級期刊《JAMA Oncology》上的一項前瞻性研究,美國賓夕法尼亞大學Abramson癌癥中心的專家就已經提出,基于血液的基因分型檢測應納入非小細胞肺癌(NSCLC)患者的臨床常規管理中。
這項研究也是迄今為止正式評估液體活檢能否作為常規檢測手段影響臨床治療決策規模最大的一項研究。


這項研究證實,液體活檢可以加強現有檢測技術對可治療突變的檢測,并改善患者的預后。由于液體活檢對患者的侵入性更小,在組織活檢不可行時,可能會成為患者唯一的選擇,同時也是標準組織活檢最合適的替代技術。
此外,突變可能在治療過程中發生變化,因此患者可能會進行多次檢查,而液體活檢有效避免了活組織檢查帶來的不適與麻煩。
肺癌ALK陽性有哪些靶向藥?
非小細胞肺癌患者,無疑是靶向藥物獲益最大的癌癥群體。雖然在非小細胞肺癌中EGFR是最為常見的突變,但ALK陽性的患者無疑也是幸運的。隨著全新一代ALK抑制劑勞拉替尼的震撼上市,其他ALK抑制劑治療后耐藥的患者還可能獲益,大大延長生存期!
截至目前,已經有三代ALK抑制劑相繼投入臨床使用,包括第一代的克唑替尼、第二代的色瑞替尼、艾樂替尼、布格替尼及第三代的勞拉替尼。其中,針對ALK突變的一代靶向藥物克唑替尼在中國已經上市,且被納入了醫保,但是價格依然高昂。
在這篇最新的病例報告中,由于患者所使用的二代靶向藥物布格替尼,以及三代靶向藥物勞拉替尼均未在中國獲批上市,故從印度購入(你懂得),效果可能存在影響。
靶向藥輪番上陣,患者經歷了什么?
報告中的這例患者(男性,71歲),在2013年8月被診斷為肺腺癌四期。原發灶免疫組化(IHC)檢測以及NGS靶向測序結果顯示:EML4-ALK融合基因陽性,等位基因突變頻率為5%。因此,選用克唑替尼進行初步治療。


7次ctDNA檢測結果
克唑替尼治療:
患者于2015年8月開始接受克唑替尼治療,并獲得了11個月的無進展生存期(PFS)。但是,好景不長,通過液體活檢發現,患者出現了ALK基因G1269A耐藥突變,突變豐度為1%。因此,改用二代藥物布格替尼針對G1269A驅動的耐藥繼續治療。
布格替尼治療:
自2016年8月起,患者以每日一次90mg的劑量,開始了二代靶向藥物布格替尼的治療。布格替尼的效果顯而易見,治療2個月后,患者病情穩定。G1269A的突變豐度急劇下降至檢測不到的水平,EML4-ALK融合基因的豐度也降至0.6%。
但是,肺癌細胞也獲得了新的突變:ALK基因的F1174L突變,豐度為1%,并在2017年1月患者骨轉移和肝轉移中成為顯性突變(突變豐度6.8%)。
布格替尼治療9個月的時間后,突變情況就更復雜了。不僅ALK基因的F1174L突變豐度提高至8.7%,EML4-ALK融合基因的豐度也提高到了8.5%。此外,還新出現了ALK基因E1210K突變(7%)。
治療過程中ALK突變情況
勞拉替尼治療:
癌癥進展后患者在2017年4月改用勞拉替尼,以每日一次100mg的劑量進行治療。3個月的勞拉替尼治療為患者帶來了部分緩解,到第四個月的時候,EML4-ALK的豐度下降至1.1%,并獲得9個月的無進展生存期。
這篇病例告訴了我們什么?
需要指出的是,在克唑替尼耐藥的病例中,其中ALK基因二次突變占據了差不多有45%,這些突變包括G1269R、F1174L、E1210K、L1196M、G1202R、D1203N和F1171T,其中L1196M是最常見的突變。
在這篇病例中,由于患者的腫瘤組織活檢樣本難以獲得,因此臨床醫生通過7次連續的血樣ctDNA突變分析(利用NGS檢測422個癌癥相關基因),實現治療緊密監控。
其中,所有耐藥突變均通過液體活檢ctDNA樣本測得,這再一次體現出了液體活檢的重要性。在組織活檢不可行時,液體活檢可能會成為患者唯一的選擇,成為標準組織活檢最合適的替代技術。
此外,雖然不斷的轉換ALK抑制劑給患者帶來了明顯的臨床獲益(總生存期已經達到了52個月),但是也造成了不同ALK突變的積聚。在勞拉替尼治療后,患者共積聚有8種對不同酪氨酸激酶抑制劑敏感的ALK突變。
值得注意的是,醫者還在血液樣本的檢測中發現患者存在有TP53基因突變,大約50%的肺癌患者都存在TP53基因突變。對于晚期非小細胞肺癌患者而言,Non-disruptive的TP53突變甚至被認為是較短總生存期(OS)的獨立標志物,因此檢測出TP53突變應格外注意。

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患有ALK重排突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者,以及使用現有ALK靶向藥物治療的進展,可能很快就會有一個新的選擇:第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)勞拉替尼(Lorlatinib)。

根據美國癌癥研究協會(American Association for Cancer Research)報道的數據,一項獲得批準的NSCLC患者腫瘤組織和無循環DNA(cfDNA)的分析提供了一些獲得批準后如何在臨床實踐中使用的見解。 AACR)2018年年會。

對于來自馬薩諸塞州波士頓Dana-Farber癌癥研究所的主持人Alice T. Shaw博士來說,勞拉替尼( Lorlatinib)的2期研究提供了一種基于先前使用一種或多種ALK TKI來篩選臨床療效的方法。

第2階段研究有幾組患者使用洛拉替尼治療:

1.接受克唑替尼治療的患者,第一代ALK TKI,有或沒有化療;

2.接受第二代ALK TKI治療的患者; 和

3.接受兩種或更多ALK TKI時進展的患者。

“ ALK激酶結構域的二次突變可誘導對第一代和第二代ALK TKI的耐藥性,”Shaw說。

她解釋說,洛瑞鉑是第三代有效的選擇性ALK / ROS1 TKI,它可以穿透中樞神經系統并具有廣譜效力,可抵抗大多數已知的ALK耐藥突變,包括ALK G120R--最常見的突變。

“對于復發第二代ALK TKI的患者,ALK突變可作為一種生物標志物,用于鑒別更有可能對洛拉鉑有反應的患者,”Shaw說。

“但是,闡明對洛立鉑的耐藥機制對于開發ALK陽性NSCLC的下一代治療策略至關重要,”她補充說。






2018年11月2日,FDA批準了勞拉替尼(Lorlatinib),用于ALK陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者,其疾病在克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑(阿來替尼、色瑞替尼)治療后進展的患者。

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無論既往用過幾種靶藥或者化療過,勞拉替尼始終能夠作為ALK耐藥最終保底的藥物。

勞拉替尼也在各線治療展示強勁的腦轉移控制力。最新的NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療推薦。

勞拉替尼在Ⅱ期臨床試驗中顯示出對肺腫瘤和腦轉移瘤的持久的療效。先前接受過2-3種ALK抑制劑治療后的患者客觀緩解率達39%,顱內緩解率達48%。



Lorlatinib的獲批基于Ⅱ期臨床試驗,維港健康為您整理完整數據如下:

對于ALK陽性的初治NSCLC患者,ORR高達90%,顱內ORR達到了75%;

對于ALK陽性且先前接受過克唑替尼治療的患者,ORR為69%,顱內ORR達到了68%;

對于ALK陽性且先前接受過克唑替尼以外的其它ALK抑制劑治療的患者,ORR為33%,顱內ORR達到了42%;

對于ALK陽性且先前接受過2-3種ALK抑制劑治療的患者,ORR為39%,顱內ORR達到了48%;

對于ROS1陽性的經治患者,ORR為36%,顱內ORR達到了56%。

對于肺癌靶向藥的選擇,患者必須清楚的是用藥前一定要先檢測,精準靶向治療才是晚期NSCLC診療的大勢所趨。我們要檢測,不要猜測。沒有ALK基因突變,那么請放棄使用阿來替尼。

ALK融合基因檢測的材料主要來源于手術標本、CT引導下活檢組織、纖維支氣管鏡活檢組織、胸水細胞包埋組織等。ALK基因重排常用的檢測方法目前常用的有:熒光原位雜交、免疫組織化學、反轉錄-聚合酶鏈式反應。

上述方法于目前大部分醫院病理科均可開展,各大基因檢測公司也能檢測。但是,患者選擇基因檢測機構時一定要注意,選擇權威可信賴的基因檢測機構。因為不同的基因檢測公司,檢測的準確度是不同的,要選擇權威腫瘤醫院可以咨詢我們。



研究表明,幾乎所有的靶向藥治療后都會出現耐藥問題,只是有的人耐藥早,有的耐藥晚。

那么,患者耐藥后,一定要再重新進行一項基因檢測,尋找發生耐藥的機制,對癥治療。

若發生的仍為ALK其他位點的基因突變,可以換用其他ALK抑制劑。由于勞拉替尼是其他ALK抑制劑的保底藥物,再沒有其他標準選擇的時候可以尋找臨床試驗,嘗試新的治療機會。

若發生的是驅動基因旁路激活突變,包括EGFR旁路激活,KIT基因擴增,或其他驅動基因突變;若是EGFR、KIT或其他驅動突變導致的旁路激活,需要針對這些靶點突變用相應的靶向藥。

耐藥原因不明的,也可以再取組織進行活檢,看看是否是發生了組織學變化,這時候可能就需要化療或者醫生推薦的其他治療手段。

目前,勞拉替尼還沒有在中國正式上市。需要的患者可以通過香港或者美國購買。如果有需要的患者也可以咨詢維港健康來了解購買勞拉替尼的更多信息。


 

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